本网讯（生物医学创新研究院）1月15日，生物医学创新研究院/基础医学院潘秉兴研究员和张文华研究员团队与中国科学院物理研究所姜道华团队合作在Nature Communications杂志发表了题为“Structural mechanisms for inhibition and activation of human small-conductance Ca2+-activated potassium channel SK2”的最新研究成果。该研究通过冷冻电镜技术解析了人源SK2-CaM复合物分别于apamin、UCL1684、CAD-1883和AP30663结合的高分辨率结构，系统揭示了SK2通道存在多个功能调控位点及其差异化的激活与抑制机制，为深入理解SK2通道的激活过程以及开展针对SK2通道的理性药物设计提供了关键结构基础。

钙激活小电导钾离子通道（SK）广泛分布于神经系统和多种肌肉组织，通过调控动作电位中后超极化电位精细调节细胞兴奋性和钙信号传导，在突触可塑性、学习记忆和心脏节律等生理过程中发挥关键作用。该团队2019年首次发现慢性应激可选择性下调基底外侧杏仁核投射至腹侧海马神经元中的SK2表达，导致此环路过度激活并诱发焦虑样行为（Biological Psychiatry, 2019），为SK2通道参与情绪障碍的机制研究奠定了重要基础。鉴于SK通道在心房颤动、共济失调、癫痫、焦虑障碍及神经退行性疾病中的关键作用，其已成为重要的药物靶点。目前，多种靶向SK2通道的小分子调节剂已进入临床试验阶段，如SK通道抑制剂AP30663用于房颤治疗（Ⅱ期临床），激动剂CAD-1883用于原发性震颤治疗（Ⅱ期临床）。然而，这些临床候选药物及经典调控分子作用于SK2通道的精确分子机制仍不清楚。

研究发现，SK2以非交换结构域的方式形成同源四聚体，单个亚基包括一个类似电压传感器的结构域（S1-S4）和一个孔结构域（S5-S6），它们由两个短a螺旋（S45A和S45B）组成的S4-S5连接。S6延伸成两个长筷子状的HA和HB螺旋，平行于膜平面。值得注意的是，四个发夹状的S3-S4 络环指向通道中轴并共同构成了SK2的胞外前庭，该结构域显著不同于SK4 通道。CaM的C-lobe 结合一个亚基的HA螺旋，而N-lobe与相邻亚基的S45A螺旋形成相互作用（图1）。

图 1 SK2冷冻电镜结构模式图

该研究揭示了SK2 通道中三个不同的调节位点及其精细的作用模式（图2），为SK通道Ca2+-依赖的激活、药物分子抑制机制、激活机制和药理学提供了结构基础，并为开发和优化SK通道的调节剂提供了精确模板。

图 2 SK2激活与调控模型

生物医学创新研究院/基础医学院潘秉兴研究员、张文华研究员和中国科学院物理研究所姜道华研究员为本文共同通讯作者，南昌大学基础医学院博士生马宝和曹恩、中国科学院物理研究所博士后武迪、北京大学现代农业研究院迟程教授为该论文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-026-68475-4

审校：许航、涂金凤、朱文芳