本网讯（生物医学创新研究院、基础医学院）近日，我校生物医学创新研究院/基础医学院潘秉兴课题组与张文华课题组合作在综合性期刊Science Advances上发表了题为“Enhanced Rap1 small GTPase activity in the ventral hippocampus drives stress-induced anxiety”的研究论文。该研究揭示了腹侧海马区锥体神经元中小G蛋白Rap1的异常激活是介导慢性应激诱发焦虑样行为的重要分子机制。

焦虑障碍是全球发病率最高的精神疾病，给患者家庭和社会带来沉重的经济卫生负担，对其发病机制的认识不足，严重制约了新型诊疗策略的研发。因此，深入揭示焦虑障碍发生发展的分子病理机制，不仅对阐明其生物学基础具有重要理论价值，更能为临床诊疗实践提供新的干预靶点。小G蛋白Rap1作为Ras超家族重要成员，通过GTP/GDP结合状态转换发挥“分子开关”功能，密切参与调节神经发育、突触可塑性以及神经元兴奋性，进而影响学习记忆及情感表达。然而Rap1在焦虑障碍中的作用尚不清楚。

本研究发现慢性压力应激选择性上调海马区Rap1活性（Rap1-GTP水平升高），而不影响其总蛋白表达。进一步筛选发现腹侧海马锥体神经元中Rap1活性上调对于慢性应激致焦虑至关重要。机制上，Rap1激活通过促进电压门控钾通道Kv4.2 Thr607位点磷酸化，降低A型钾电流，导致锥体神经元过度兴奋。通过特异性抑制腹侧海马锥体神经元Rap1活动或阻断Kv4.2 Thr607位点磷酸化，均能有效逆转慢性应激引起的锥体神经元过度兴奋及其促焦虑效应，提示靶向Rap1/Kv4.2信号可能作为焦虑障碍治疗的潜在干预靶点。

在本研究中，生物医学创新研究院/基础医学院潘秉兴研究员和张文华研究员为本文的共同通讯作者，潘瀚卿博士（现为南昌大学第二附属医院助理研究员）、刘伟柱博士（现为南昌大学第一附属医院副研究员）和博士研究生杨翠珠为论文的共同第一作者，南昌大学为本文唯一通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金、江西省自然科学基金、南昌大学相关基金资助。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt3163

审校：许航、涂金凤、朱文芳、陈小赤